Received: Сентябрь, 2011

DOI 547.321; 547.245

Fluorine Notes, 2011, 78, 9-10

Дифторметилирование карбонильных соединений (дифторметил)триметилсиланом

A.A. Тютюнов, В.Э. Бойко, С.М. Игумнов

Учреждение Российской Академии наук Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, 119991, ГСП-1, Москва, В-334, ул. Вавилова, д. 28.
ЗАО "ПиМ Инвест", 119991, Москва, ул. Вавилова, д. 28
e-mail: tuytuynov@rambler.ru

Аннотация. Показано, что в присутствие CsF или Cs₂CO₃ в среде ДМФА (дифторметил)триметилсилан (1) гладко взаимодействует с различными карбонильными соединениями с образованием соответствующих продуктов дифторметилирования.

Ключевые слова: (дифторметил)триметилсилан, дифторметилирование, карбонильные соединения.

Успешное применение (трифторметил)триметилсилана (2) в качестве трифторметилирующего реагента [1,2] инициировало дальнейшее изучение фторалифатических производных кремния, которые могли бы использоваться для введения фторалкильных заместителей в различные классы органических соединений. Дифторметилсиланы (ДФC), такие как (дифторметил)фенилдиметилсилан [3,4], (дифторметил)триметилсилан (1) [5] или бис(триметилсилил)дифторметан [6] –синтетические аналоги 1 – вызывают особый интерес, поскольку соединения, содержащие CF₂H-группу, как известно, обладают заметной физиологической активностью [5, 7].

Известно, что механизм трифторметилирования с помощью 2 включает в себя генерацию трифторметильного аниона под действием нуклеофильных анионов различной природы – фторида, карбоната, алкоголятов и т.д. [1, 2, 8]. Вообще говоря, дифторметилирование с помощью ДФC происходит подобным образом, однако в отличие от реакций трифторметилирования, охватывающих разнообразные классы соединений, только альдегиды и кетоны¹ вовлекались в эту реакцию, в качестве нуклеофильных катализаторов использовались фториды щелочных металлов, а реакции осуществлялась в значительно более жестких условиях по сравнению с аналогичными реакциями трифторметилирования. Меньшая алкилирующая активность ДФC очевидно связана с меньшей электрофильностью атома кремния в дифторметилсилильном фрагменте по сравнению с атомом кремния, связанным с существенно более электроноакцепторной трифторметильной группой и с меньшей анионоидной подвижностью дифторметильной группы по сравнению с трифторметильной.

Ранее нами показано, что силан 2 подвергается восстановительному дефторированию под действием боргидрида натрия с образованием силана 1 с ~70 % выходом [13]. Доступность 1 побудила нас заново исследовать условия реакции дифторметилирования с его участием в качестве источника дифторметильной группы.

Используя взаимодействие 1 с бензальдегидом в качестве модельной реакции мы попытались найти оптимальные условия дифторметилирования, варьируя природу нуклеофильного катализатора, растворителя и температуру процесса. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1. Реакция 1 с бензальдегидом.

Опыт	[кат]	Раств.	Темп., °C	Время,a h	Выход 3, b %
1	KF	ДМФА	20	24	< 1
2	KF	ДМФА	85	3	57
3	KF	ДМФА	110	3	95
4	KF	диглим	85	3	0
5	CsF	ДМФА	20	24	100
6	CsF	MeCN	20	24	6
7	CsF	MeCN	55	3	28
8	CsF	диглим	20	24	20
9	CsF	диглим	55	3	60
10	CsF (кат.)c	ДМФА	20	24	100
11	K2CO3 (кат.)c	ДМФА	55	3	0
12	Cs2CO3 (кат.)c	ДМФА	20	24	100

^a не оптимизировалось; ^b определенно с помощью ¹⁹F NMR; ^c 10 мол %

Из данных таблицы 1 следует, что конверсия силана 1 и, соответственно, выходы соединений 3 определяются не только природой растворителя, но и в значительной степени природой катиона металла в составе нуклеофильного катализатора.

Важными характеристиками любого растворителя являются диэлектрическая проницаемость и способность сольватировать катионы и анионы. Для растворителей, использовавшихся в данной работе – ацетонитрила, ДМФА и диглима – значения ε равны 37,5, 37,0 и 7,2; значения донорных чисел Гутманна – 14,1, 26,6 и 24,0 и акцепторных чисел Гутманна – 18,9, 16,0 и 9,9 соответственно.

Из сопоставления характеристик растворителей, приведенных выше, и экспериментальных данных (таблица 1) со всей очевидностью следует, что конверсия силана 1 и, соответственно, выходы соединений 3 определяются не диэлектрическими свойствами растворителей, а их способностью сольватировать катионы K⁺ и Cs⁺. Более жесткие условия реакции силана 1 с бензальдегидом, катализируемой KF, указывают на то, что сольватация катиона калия осуществляется менее эффективно по сравнению с Cs⁺.

Таким образом, применение солей цезия в качестве катализатора и ДМФА в качестве растворителя, характеризующегося наивысшим значением донорного числа Гутманна, создают наиболее благоприятные условия для дифторметилирования карбонильных соединений с использованием силана 1.

Действительно, в присутствии каталитических количеств CsF (10 мол %) в среде ДМФА силан 1 гладко взаимодействует с рядом альдегидов и кетонов с образованием продуктов дифторметилирования 3a-d:

Схема 1

Неожиданно оказалось, что при катализе CsF (дифторметил)триметилсилан (1) способен присоединяться, хотя и чрезвычайно медленно, даже к такому слабому электрофилу как ДМФА [за 5 дней при ~25 °С конверсия 1 не превышает 85 % (¹⁹F ЯМР)] с образованием аддукта 4:

Схема 2

Нам не удалось вовлечь в аналогичную реакцию N-метилпирролидон даже при нагревании реакционной массы до 80°С. В то же время следует отметить, что в растворе NMP реакция силана 1 существенно ускоряется, и ~85%-ная конверсия 1 наблюдается при перемешивании реакционной смеси при 25°С/24 ч (¹⁹F ЯМР).

Таким образом, в настоящей работе показано, что дифторметилирование карбонильных соединений силаном 1 может осуществляться в мягких условиях; по данной методике были синтезированы аддукты силана 1 с рядом алифатических и ароматических альдегидов и кетонов. Полученные результаты могут быть использованы для синтеза разнообразных соединений, содержащих CF₂H-группу и представляющих практический интерес как потенциальные биологически активные вещества.

Экспериментальная часть

¹H и ¹⁹F ЯМР спектры записаны на спектрометре Bruker AVANCE 300 при 300 и 282 MHz, соответственно, внешний стандарт D₂O. Химические сдвиги для ¹H спектров приведены относительно остаточного сигнала воды в D₂O (δ 4.79) и даются в м.д. относительно ТМС. Химические сдвиги спектров ¹⁹F приведены в м.д. относительно CF₃COOH. Слабопольные сдвиги имеют положительное значение. Температура кипения не корректировались.

Реакция силана 1 с альдегидами и кетонами (общая методика)

Фтористый цезий (1.0 g, 6.58 mmol) высушивался в реакционной колбе в вакууме при 150 °C/15 мин, DMF (20 mL), CF₂HSiMe₃ (8.2 g, 66.0 mmol) и альдегид или кетон (66.0 mmol) добавлены в атмосфере аргона с помощью шприца, реакционная смесь перемешивалась при к.т. в течение 1-3 дней, выливалась в воду (40 ml), экстрагировалась CH₂Cl₂ (40 ml), органический слой отделяли, промывали водным раствором NaCl, высушивали над Na₂SO₄, растворитель упаривали в вакууме и продукт реакции выделяли ректификацией остатка. Выхода и спектральные данные полученных соединений приведены ниже.

1-Триметилсилокси-2,2-дифторэтилбензол (3a)

Выход 85 %; Т.кип. 96-97 °C (17 Торр); ¹H ЯМР δ: 0.01 (с, 9 H, Si(CH₃)₃), 4.68 (м, 1 H, CH), 5.52 (тд, 1 H, ²J_HF=56 Гц, ³J_HH=4.7 Гц, CF₂H), 7.17 (м, 3 H, Ph), 7.31 (м, 2 H, Ph); ¹⁹F{¹H} ЯМР δ: -47.7, -49.2 (AB_кв, 2F, ²J_ab = 278.8 Гц, CF₂H). Найдено (%): C 57.30; H, 7.12; F, 16.28. C₁₁H₁₆F₂OSi. Вычислено (%): C, 57.36; H, 7.00; F, 16.50.

1-Триметилсилокси-2,2-дифторэтилнафталин (3b)

Выход 81 %; Т.кип. 112 °C (0.75 Торр); ¹H ЯМР δ: -0.53 (с, 9 H, Si(CH₃)₃), 5.05 (м, 1 H, CH), 5.39 (тд, 1 H, ²J_HF =56 Гц, ³J_HH=4.3 Гц, CF₂H), 6.71 (м, 3 H, Naph), 7.04 (м, 2 H, Naph), 7.14 (м, 1H, Naph), 7.62 (м, 1H, Naph); ¹⁹F{¹H} ЯМР δ: -46.6, -47.1 (AB_кв, 2F, ²J_ab = 277.1 Гц, CF₂H). Найдено (%): C, 64.20; H, 6.31; F, 13.61. C₁₅H₁₈F₂OSi. Вычислено (%): C, 64.25; H, 6.47; F, 13.55.

1,1-Дифтор-2-фенил-2-триметилсилоксипропан (3c)

Выход 78 %; Т.кип. 101 °C (12 Торр); ¹H ЯМР δ: 0.04 (с, 9 H, Si(CH₃)₃), 1.59 (с, 3 H, CH₃), 5.44 (т, 1 H, ²J_HF = 56.5 Гц, CF₂H), 7.16 (м, 3 H, Ph), 7.40 (м, 2 H, Ph); ¹⁹F{¹H} ЯМР δ: -50.7, -51.9 (AB_кв, 2F, ²J_ab = 270.3 Гц, CF₂H). Найдено (%): C, 58.80; H, 7.35; F, 15.32. C₁₂H₁₈F₂OSi. Вычислено (%): C, 58.98; H, 7.42; F, 15.55.

1,1-Дифтор-2-метил-2-триметилсилоксипропан (3d)

Выход 70 %; Т.кип. 130 °C; ¹H ЯМР δ: 0.52 (уш с, 9 H, Si(CH₃)₃), 1.64 (уш с, 6 H, CH₃), 5.75 (т, 1 H, ²J_HF = 57 Гц, CF₂H); ¹⁹F{¹H} ЯМР δ: -52.8 (с, 2F, CF₂H). Найдено (%): C, 46.45; H, 8.94; F, 20.28. C₇H₁₆F₂OSi. Вычислено (%): C, 46.12; H, 8.85; F, 20.84.

Диметил(1-триметилсилокси-2,2-дифторэтил)амин (4)

Получен согласно общему методу с использованием в качестве растворителя NMP. Выход 65 %; Т.кип. 40-41 °C (11 Торр); ¹H ЯМР δ: 0.49 (с, 9 H, Si(CH₃)₃), 2.63 (с, 6 H, CH₃), 4.62 (м, 1 H, CH), 5.97 (тд, 1 H, ²J_HF = 56 Гц, ³J_HH = 4.9 Гц,CF₂H); ¹⁹F{¹H} ЯМР δ: -47.2, -52.8 (AB_кв, 2F, ²J_ab = 285.3 Гц, CF₂H).

¹Дифторметилирование различных классов органических соединений было осуществлено с использованием ряда (дифторметил)силильных производных, получаемых многостадийными синтезами [9-12].

Литература

1. G.K.S. Prakash, A.K. Yudin Chem. Rev., 1997, 97, 757-786
2. R.P. Singh, J.M. Shreeve Tetrahedron, 2000, 56, 7613-7632.
3. M. Fujita, T. Hiyama JACS, 1985, 107, 4085-4087.
4. T. Hagiwara, T. Fuchikami Synlett, 1995, 717-718.
5. J. Hu, W. Zhang, F. Wang Chem. Commun., 2009, 7465-7478.
6. A.K. Yudin, G.K.S. Prakash, D. Deffieux, M. Bradley, R. Bau, G.A. Olah JACS, 1997, 119, 1572-1581.
7. M.J. Tozer, T.F. Herpin Tetrahedron, 1996, 52, 8619-8683.
8. G.P. Stahly, D.R. Bell JOC, 1989, 54, 2873-2877.
9. M. Obayashi, K. Kondo Tetrahed. Lett., 1982, 23, 2327-2328.
10. G.K.S. Prakash, J. Hu, Y. Wang, G.A. Olah JFC, 2005, 126, 529-534.
11. Y.-Y. Qin, X.-L. Qiu, Y.-Y. Yang, W.-D. Meng, F.-L. Qing JOC, 2005, 70, 9040-9043.
12. G.K.S. Prakash, J. Hu Acc. Chem. Res., 2007, 40, 921-930.
13. A.A. Tyutyunov, V.E. Boyko, S.M. Igoumnov Fluorine notes, 2011, 1(74), (URL: /public/2011/1_2011/letters/letter2.html)
14. V. Broicher, D. Geffken JOMC, 1990, 381, 315-320.

 

Материал рекомендован к публикации членом редколлегии С.Р. Стерлиным

Fluorine Notes, 2011, 78, 9-10