По материалам Solvay Fluor und Derivate GmbH, Hans-Bockler Allee,20, 30173 Hannover, Germany

Введение

Существует только два пропеллента, использование которых в дозирующих ингаляторах подтверждено: HFA 134a и HFA227еа – согласно их физико-химическим свойствам и технической пригодности.

Преимуществом хл 227еа перед хл 134а является более высокая точка кипения, что позволяет использовать как метод заправки под давлением, так и холодный метод, что позволяет обойтись без замены производственного оборудования. Хл 227еа является более предпочтительным при разработке возможных рецептур по причине абсорбции воды в течение срока жизни мультидозируемых средств (MDI), особенно в случае гигроскопичных лекарственных препаратов, таких как cromoglycate, cromoglycic acid, nedocromil sodium, nedocromil, ipratropium bromide, salbutamol sulfate или terbutaline hemisulfate (3). Хл 227еа может также использоваться в качестве для снижения давления паров хл134а.

Хотя все пропелленты изначально кажутся аналогичными, подробная оценка физических свойств, таких как параметры растворимости (табл.1.) и другие физико-химические характеристики, важные при составлении MDI- рецептур (табл.2), обнаруживает различия, которые могут влиять не только на стабильность рецептур, но и на конструкцию упаковки.

Как оказывается, при использовании хл 227еа количество дополнительных добавок, таких как этанол и ПАВ (*) , может быть значительно уменьшено за счет низкого поверхностного натяжения, более высокой плотности, вязкости и растворимости хл 227еа.

По данным таблицы 1 очевидно, что хл 227еа имеет большую растворимость по сравнению с хл 134а.

Таблица 1. Параметры растворимости CFC 11, 12 и 114 по сравнению с HFA 134а и 227еа.

За исключением общеизвестных данные в таблице приведены по REFPROP 6.0ª
(1)Fellows et al., "Electrical Characterization of Alternate Refrigerants. Proc. of the 18th IIF/IIR conference, Montreal, 1991 (18 (2)); 398- 402
(2) Kali- Chemie AG. Kaltron Pocket Manual. Hanover, Germany. 6th revised edition, 1978
(3) Principles of Aerosol Technology, Paul A. Sanders, Van Nostrand ReinholdCompany, pp. 91-103
(4) DuPont SprayTec/in. and Marketing 18/94, pp. 33-35
(5) Sotvay Fluor und Derivate GmbH, Hanover, Germany; **рассчитано Sofvay Brussels для 25°C;

Существует заметная разница растворимости воды в жидкой фазе рассматриваемых хладонов: для CFCs~100ppm(m/m), для хл 227еа в 6 раз выше, для хл 134а в 20 раз выше. Это может влиять на стабильность MDI-рецептур, чувствительных к высокому содержанию воды, и вызывать коррозию металлических компонентов упаковки за счет миграции (перетекания) воды через предохранительный клапан.

Таблица 2. Физико-химические характеристики, важные при создании рецептур MDIs.

За исключением общеизвестных данные в таблице приведены по REFPROP 6.0^a;

(1) Solvay Fluor und Derivate GmbH, Hanover, Germany ;

Приведенные параметры, такие как давление паров, соответствующая ему температура кипения и плотность, значительно отличаются у хл 227еа и хл 134а. И давление паров, и плотность хл 227еа значительно ближе к этим же параметрам у CFC-смесей (табл. 2). Значительно более высокая точка кипения хл 227еа (–16,5°С) по сравнению с хл 134а (–26,1°С) позволяет применять традиционный процесс холодного заполнения (4), что исключает необходимость модифицировать производственное оборудование при использовании хл 227еа. Для уменьшения высокого давления паров и скорости рассеяния рекомендуется добавлять хл 227еа к хл 134а вместо этанола. Это весьма существенно при применении MDI- рецептур, т.к. большие количества этанола могут сделать рецептуру воспламенимой, а также изменить как совместимость материалов, так и профиль распыления и попадания средства в легкие, тем самым меняя эффективность MDI.

Как сообщалось, хл 227еа показал низкую способность проникания через компоненты клапана (5); ни этанол, ни любые другие соединения не нужно добавлять для того, чтобы уменьшить давление паров. Более того, использование этанола в дальнейшем значительно понижает и без того низкую плотность хл 134а (1). Теоретически, когда (в идеале) лекарство и система пропеллента имеют одинаковую плотность, получается оптимально устойчивая суспензия, тенденция лекарственной формы к осаждению минимальна. Вследствие разницы плотности хл 227еа (которая близка к плотности CFC-смесей) и хл 134а смеси хл 134а + хл 227еа используются для достижения выравнивания плотности пропеллента и частиц лекарства (6).

Хл 227еа по сравнению с хл 134а имеет более высокое значение вязкости и более низкое значение поверхностного натяжения. Это может уменьшать требуемое количество ПАВ для достижения желаемых физико-химических свойств MDI-рецептур.

*) Согласно общим правилам, этанол добавляется  для увеличения растворимости и, до некоторой степени, уменьшения давления паров системы пропеллента (1, 9).

Ссылки

(1) Tsi-Zong Tzou, "Density, Excess molar Volume, and Vapor Pressure of propellant Mixtures in Metered-Dose Inhalers; Deviation from Ideal Mixtures", Proceedings RDD VI, 1998; 339-443

(2) G. Williams & A. Tcherevatchenkoff, "Moisture Transport into the MDI", Proceedings RDD VI, 1998;471.474

(3) P.Y, Yu, H-K Chan, "Hygroscopiscity of drugs for inhalation", RDD VI, 1998

(4) L. J, Nield, M C F Hannay, B Berner, M J Oliver, "The use of an image analysis system to evaluate homogenisation efficacy during the manufacture of a hydrofluoroalkane metered dose inhaler concentrate", The Aerosol Society, Proceedings of Drug Delivery to the Lungs IX, 1998

(5) DJ. Hewlett, "MDI technology: can it meet the challenges of CFC replacement and increasing regulatory demand?", Proceedings of RDD VI, 1998; 123-131

(6) R.O. Williams, "Influence of Propellant Composition on Drug Delivery from a Pressurized Metered-Dose Inhaler", Drug Development and Industrial Pharmacy 1998 (24 (8)); 763-770

(7) D. Ganderton, D. Lewis, B. Meakin, G. Brambilla, R. Garzia, "The modulation of clouds generatec by pMDIs", Poster presentation during 12^th International Congress ISAM, Vienna June 12-16, 1999

(8) C.A. Dunbar, A.J. Hickey, "pMDl optimization using an actuator flow model". Proceedings of RDD VI, 1998; 319-321

(9) Chris Vervaet, Peter R. Byron, "Drug-surfactant-propellant interactions in HF A-formulations". International Journal